大店历史悠久，早在七八千年前的新石器时代就燃起了人类文明的篝火。战国时期，这里即为南北官道和沿隋堤东西官道的重要驿站。历经宋、元、明、清数代，作为驿站的职能一直未变。明万历年间（1573—1620），庄氏做官发家崛起，于清朝中期在该镇建有规模较大的“南阳寺”。寺内烧香拜佛者络绎不绝，往来香客相互问询“从大殿来”到“大殿去”，积久成习。因“殿”与“店”同音，逐渐成为“大店”。

大店镇位于宿州市埇桥区东部，北依汴河，西邻朱仙庄、芦岭两大国有煤矿，南毗固镇，东与灵璧县接壤，303省道贯穿其中。全镇辖40个行政村，人口8万，总面积202平方公里，可耕地16万亩。粮食作物以小麦、玉米、大豆为主，经济作物以棉花、瓜菜、花生为支柱。

大店是个古老的城镇，历史悠久，人文景观较多，颇为览古访胜者所向往。在战国时期即为南北官道上的驿站，当时名“安阳亭”。汉代就亭建立“安阳县”，唐代将安阳并入符离县，城址更名“静安镇”，又为沿隋堤东西官道重要驿站。历经宋、元、明、清数代，作为驿站一直未变。民国后宿州多次改名县、市、区，现为埇桥区辖镇。大店在宿城东50华里处，故又名“东五铺”。

静安镇遗址位于埇桥区大店镇静安村平安庄，年代为五代、宋，类别为古遗址，为县级文物保护单位。此外，隋唐大运河遗址灵璧段西面与埇桥区大店镇交界，年代为隋、唐、南宋，类别为古遗址，为市级文物保护单位。

历史沿革方面，大店曾设安阳亭，后为大店驿。唐代取名东五铺，后称大店。1945年建立大店区，1958年9月改称公社，1961年8月复置区，1969年撤区建社，1980年1月恢复区建制。1992年2月撤区并乡，成立大店镇。

大店集镇从1991年连续八年被评为宿县地区“十佳文明集镇”，2000年被省命名为副县级中心镇。铁路于2006年9月动工，2010年通车，铁路贯穿全镇，全长20公里，并设有宿州站。泗许高速公路在镇内设有出入口，加上303省道，大店交通便利，区位优势明显。民风淳朴，土地、人力、矿产资源丰富，具有优越的投资兴业环境。

2022年2月，安徽省爱国卫生运动委员会命名大店镇为2021年度安徽省卫生乡镇（街道）。