毛石镇因清初一位毛姓妇女在河边路口建木屋经商而得名，众商户依毛氏店建房经营，场集从此兴盛，称毛氏龛，后讹称毛石坎，镇由此得名。

毛石镇位于贵州省遵义市汇川区西部，总面积150平方公里，人口约2.08万，有汉、苗等民族。1949年为毛石、芭蕉2乡，1958年并入松林公社，1962年析建毛石、芭蕉公社，1984年改乡，1992年2乡合并置毛石镇。2016年4月，经国务院批复，原遵义县的毛石镇划归遵义市汇川区管辖。

毛石镇地处龙虎山脚，海拔约900米，聚落沿小溪分布。镇人民政府驻地毛石坎，原名毛氏坎，因明末毛姓捐资修祠堂而得名，后讹为今名。该镇山地多林木，是区内森林覆盖率较好的乡镇之一，设有农贸集市，产烟叶，有简易公路接遵义—松林公路。镇内有中小学14所。

毛石镇生态环境优良，2021年12月被贵州省林业局命名为2021年贵州省森林乡镇，2020年7月被全国爱卫会命名为2017-2019周期国家卫生乡镇。

毛石镇拥有丰富的自然和人文旅游资源。石花洞景观归白花村和大梨村各辖一部分，面积约2平方千米。黑石岗古树群在方圆20亩地域内，有古银杏树8株，其中一株一头三干，另一株一头五干，长于石上，形成树包石奇观。

望金山位于台上村王见山组，距毛石街上5千米，又名望军山。山上有上万亩野生杜鹃花（别名映山红），分布在10多个山头上，绵延11千米，景色壮丽。毛石河景区为毛石村和台上村各辖一部分，面积约3平方千米，景区内有鹿囤山古囤寨遗址，建于清咸丰初年，清咸丰四年（1854年）遭杨隆喜部攻毁，今尚存寨墙、石屋遗迹。此外，毛石河景区还有蔡萧氏石雕墓葬建筑，具有较高的历史和艺术价值。

毛石镇历史悠久，唐、宋、元、明代属播州杨氏土司，明末至清末为遵义县北乡北隅里九甲与大溪里五甲、六甲地。民国二十一年（1932年）建遵义县十三下区毛石乡，区署驻毛石场。新中国成立后，历经多次行政区划调整，最终于2016年划归汇川区管辖。