清同治五年（1866年）《枝江县志·县疆域图》已标有百里洲地理位置。该地为长江中游一沙洲，历经江水变迁，众多小沙洲逐渐联成一片，因环洲大堤长度达百余华里，故而得名百里洲。

百里洲镇位于长江中游荆江段首段，是万里长江第一大江心洲，环江堤防长74公里，合百余华里。1955年成立百里洲区，后历经多次行政变更，1998年撤乡建镇。现版图面积213平方公里，辖41个村（居）委会，常住人口近10万。

百里洲镇区位优越，北与枝江城区相望，西距三峡大坝70公里、三峡机场30公里，东距武汉250公里。境内有3个汽渡码头、1个快艇码头和35个客货营运点，电力、电信等基础设施配套完善。

地理条件得天独厚，地势平坦，土地肥沃，平均气温15.2°C，降雨量1025毫米，无霜期270天以上，是不可多得的粮、棉、油、果生产宝地。物产丰富，1956年因棉花单产过百斤，受到周恩来总理亲自授牌表彰，获得“银洲”美称。特产砂梨1997年被中国农科院果树研究所评为“中国十大名牌水果”，1999年认定为中国国际农业博览会湖北名牌产品、中国星火计划名优产品。全镇常年产粮2.7万吨、棉花14万担、油料3800吨、水果15万吨、水产品3200吨。

乡镇企业发展迅猛，总产值占全镇工农业总产值三分之二以上。朝阳公司拥有4.5万纱锭，是湖北省大中型“500强”企业，年销售收入过亿元，利税过千万。全镇确立建设“四季水果大镇”“棉纺工业重镇”战略，已建成10万亩梨园、0.3万亩草莓、0.15万亩甜桃和2万亩桔园，形成春季产草莓、夏季有甜桃、秋季收洲梨、冬季出桔柚的四季水果生产格局，百里洲变成果香四溢的“花果洲”。1999年被湖北省委、省政府授予“楚天明星乡镇”称号，2000年被农业部授予“中国砂梨之乡”称号。

历史沿革方面，清代分属第三都、第五都、第七都。民国二年（1913）属荆南道枝江县南区；民国十年（1921）属荆州宜道枝江县；民国十九年（1930）属枝江县第四区；民国三十五年（1946）拆分为庾信乡、古江乡；民国三十八年（1949）属枝江县冯口区，辖刘巷乡、古江乡。1949年7月为枝江县第四区、第五区，同年11月改为刘巷区、冯口区；1955年7月枝江并入宜都县，刘巷区与冯口区合并为百里洲区；1956年拆分为刘巷指导组、冯口指导组；1957年11月两组合并，复为百里洲区；1958年10月改为百里洲人民公社；1961年5月复置为百里洲区；1962年10月枝宜分县，改为枝江县百里洲区；1975年2月撤区并社，改为百里洲人民公社；1984年1月恢复区乡建制，改为百里洲区；1987年10月拆分为刘巷镇、冯口乡；1990年12月两乡合并为百里洲乡；1998年4月撤乡建镇，改为百里洲镇至今。

2023年11月，百里洲镇被命名为2023年度湖北省森林城镇。2022年3月，被命名确认为2021年湖北省卫生城市（县城、乡镇）。