北宋时期设置南阳乡，隶属单州鱼台县。元代时，南阳一度衰落为南阳村。元至元十九年（1282年），因京杭大运河建设需要，在南阳村附近修建了南阳闸，闸名即由村子名称而来。明代1278年，文天祥途经南阳镇时写下《发鱼台》，文中称南阳镇周边为“泗郊镇甸”。1282年，开凿济州河时，南阳闸得以建成。

1293年，南北大运河全线通航后，南阳凭借运河之利，逐渐发展成为运河岸边的重要商埠。元至顺二年（1331年），在古泗水河道与京杭大运河重合处，南阳闸得到重建。自此，南阳开始声名远扬。到了明代中期，南阳已经跃升为古运河畔四大名镇之一（其余三镇为夏镇、镇江、扬州），这一地位在嘉靖二十九年（1550年）的《重修正觉寺碑文》中有所记载。

隆庆元年（1567年），漕运新渠通航，南阳镇的工商业日渐兴盛，人口急剧增加，最终成为一方重镇。清末时期，随着铁路和海运的兴起，内河水路运输逐步走向萧条。同时，由于南阳湖逐渐形成，南阳镇变成了四面环水的岛屿，但依然保留“南阳镇”的名称。

1953年8月，南阳镇由鱼台县划归微山县管辖，属第八区。1956年9月，重新设立南阳镇。1958年，改为南阳人民公社；1965年，更名为南阳区；1969年，再次改回南阳人民公社；1984年，最终恢复为南阳镇并沿用至今。

如今，南阳镇作为微山县下辖的一个镇，以其独特的水乡风貌和深厚的历史底蕴，成为京杭大运河文化带上的一处重要节点。镇内河道纵横，民居依水而建，保留着古朴的运河古镇韵味。同时，南阳镇的渔民文化与湖产资源也颇具特色，是体验微山湖风土人情的绝佳去处。