清代，有三户姓毕的人家在唐河县东北部一处交通要道旁定居，开设简易饭店，为过往行人提供食宿。随着时间推移，此地住户逐渐增多，规模扩大，随后筑起寨墙、形成集市，便以毕姓始住户取名“毕店”，这一地名沿用至今。

毕店镇地处河南省南阳市唐河县东北部，是唐河县下辖的一个建制镇。近年来，毕店镇在平安建设与生态保护方面取得显著成绩。2023年9月，毕店镇被确定为2023年度河南省“平安农机”示范乡（镇）。2017年12月，河南省省级生态乡镇名单公布，毕店镇榜上有名。2014年7月，毕店镇还被国家住房城乡建设部等七部委确定为全国重点镇，体现了其综合发展实力。

毕店镇拥有深厚的红色文化底蕴。鄂豫边省委诞生地旧址位于毕店镇毕店街东场（现毕店镇小学处），时间为1935年6月。2017年5月5日，该旧址被公布为唐河县第三批文物保护单位。此外，王金贵烈士墓位于毕店镇毕店村北，时间为1948年11月，同样于2017年5月5日被公布为唐河县第三批文物保护单位。这些革命遗址记录了当地人民在艰苦岁月中的奋斗历程，是开展爱国主义教育的重要场所。

在历史沿革方面，清代时期，毕店镇现境域北部属唐县大河保，中南部属新安保（今王集乡安店村）。1914年属沘源县，1923年属唐河县毕店区。1945年改为毕店乡，1947年复置区属唐河（北）县毕店区，1949年属唐河县第二区，1950年属第三区。1958年成立毕店公社，1961年设毕店区，1968年撤区，仍称毕店公社。1983年改称毕店乡，1996年撤乡建镇，设立毕店镇并沿用至今。

如今的毕店镇，在传承历史文脉的同时，正借助政策优势与区位条件，稳步推进乡村振兴与经济社会发展，展现出勃勃生机。